في خطوة قد تفتح مساراً جديداً لعلاج بعض أنواع السرطان، طوّر باحثون من ستانفورد ميديسن جزيئاً صغيراً ذا "رأسين" يعيد توجيه أحد البروتينات الرئيسية التي تعتمد عليها خلايا سرطان الغدد اللمفاوية، ليصبح أداة تدفعها إلى تدمير نفسها.
وفي تجارب على الفئران، أدى إعطاء الجزيء التجريبي مرتين يومياً إلى اختفاء أورام عدوانية من سرطان الغدد اللمفاوية خلال 11 يوماً، من دون ظهور علامات واضحة على السمية. ونُشرت نتائج الدراسة في مجلة "Cell".
محرك السرطان يتحول إلى سلاح ضده
تعتمد الفكرة على مبدأ مختلف عن كثير من العلاجات التقليدية التي تستهدف البروتينات المحفزة للسرطان بهدف تعطيلها أو تدميرها.
ويستهدف الجزيء الجديد بروتيناً يسمى BCL6، ثم يجنده إلى بروتينات أخرى قادرة على تغيير نشاطه، بحيث يفقد قدرته على كبح الجينات التي تدفع الخلية إلى الموت. وبذلك يحاول الباحثون استخدام اعتماد الخلية السرطانية على BCL6 ضدها بدلاً من مجرد إيقافه.
كيف يحمي BCL6 الخلايا السرطانية؟
يؤدي BCL6 دوراً طبيعياً في الخلايا البائية، إذ يساعد على تنظيم نشاط جينات معينة خلال مراحل الاستجابة المناعية. ويعمل البروتين على إسكات جينات مرتبطة بإيقاف نمو الخلايا أو تحفيز موتها المبرمج، بما يسمح للخلايا المناعية بالتكاثر مؤقتاً عند الحاجة.
لكن في بعض أنواع سرطان الغدد اللمفاوية، يبقى BCL6 نشطاً بصورة غير طبيعية، ما يساعد الخلايا الخبيثة على الإفلات من إشارات الموت والاستمرار في الانقسام.
جزيء "ذو رأسين" يعيد برمجة البروتين
صمّم الباحثون جزيئاً أطلقوا عليه TCIP3، يتكون من جزأين يعمل كل منهما في اتجاه مختلف. يرتبط أحدهما بBCL6، بينما يجذب الجزء الآخر بروتينَي P300 وCBP، وهما بروتينان قادران على إضافة علامات كيميائية تعرف باسم «الأسيتيل» إلى البروتينات المحيطة.
وعندما يتعرض BCL6 لهذه التعديلات، يفقد جزءاً من قدرته على إسكات الجينات المرتبطة بموت الخلية. كما تساعد التغيرات التي تحدث في البروتينات المرتبطة بالحمض النووي على إتاحة هذه الجينات أمام آليات النسخ، لتبدأ الخلية في تشغيل برنامج موتها المبرمج.
"غراء جزيئي" يضاعف التأثير
وأظهر تحليل بنيوي باستخدام الأشعة السينية أن اقتراب البروتينات من بعضها أدى إلى تكوين تفاعلات إضافية عززت استقرار المعقد الجزيئي، وهو ما وصفه الباحثون بأنه يشبه عمل "الغراء الجزيئي".
وبناءً على هذه النتائج، عمل الفريق على تحسين تركيب الجزيء، ما جعله أكثر فاعلية في قتل خلايا اللمفوما المزروعة في المختبر، حتى عند استخدامه بتركيزات منخفضة.
اختفاء الأورام في الفئران
وفي التجارب الحيوانية، زُرعت خلايا لمفوما بشرية في فئران، ثم عولج بعضها بالجزيء التجريبي. وبعد 11 يوماً، اختفت الأورام لدى الحيوانات التي تلقت العلاج، بينما استمرت الأورام في المجموعة الضابطة.
ولم يرصد الباحثون خلال التجارب علامات واضحة على السمية، كما لم تظهر زيادة ملحوظة في مؤشرات الالتهاب في الدم.
هل يمكن أن يفيد أمراضاً أخرى؟
أثار الجزيء اهتمام الباحثين أيضاً بسبب تأثيره في المراكز الجرثومية، وهي تجمعات من الخلايا المناعية تعتمد على BCL6 وتشارك في تكوين الاستجابة المناعية. وقد يرتبط نشاطها باضطرابات مناعية ذاتية، ما يفتح احتمال دراسة هذه الاستراتيجية مستقبلاً خارج نطاق السرطان.
الطريق إلى البشر ما زال طويلاً
ورغم النتيجة اللافتة، فإن TCIP3 ليس علاجاً متاحاً للمرضى، ولا تزال النتائج محصورة في التجارب المخبرية والحيوانية. ويحتاج الجزيء إلى مزيد من التحسين والاختبارات المتعلقة بالسلامة والفعالية قبل إمكانية التفكير في تجارب سريرية على البشر.
ويرى الباحثون أن الأهم قد يكون الاستراتيجية نفسها وهي إعادة توجيه البروتينات التي تعتمد عليها الخلايا السرطانية بدلاً من الاكتفاء بتعطيلها. وإذا أثبتت هذه الفكرة نجاحها في دراسات لاحقة، فقد تمتد مستقبلاً إلى أهداف سرطانية أخرى.
